En la presente entrega, comentaremos aquellos trabajos más destacados en el campo del tratamiento de la HBP/STUI y los últimos trabajos presentados en lo referente a salud sexual, que se presentaron en el Congreso Americano de Urología 2014, que tuvo lugar en Orlando, Florida (EEUU) el pasado mes de mayo. A fin de poder ampliar el contenido suministrado, al igual que en entregas anteriores, cada trabajo comentado tendrá entre paréntesis su número de identificación correspondiente, con la finalidad de poder localizarlo fácilmente en la web del congreso.
Con respecto al tratamiento de la HBP, destaca un repunte de la investigación básica, que trae consigo el ensayo de dos nuevos compuestos naturales (fitoterapia) con probable efecto terapéutico sobre esta patología: el Honokiol y el Seroitae. De igual manera, destaca la investigación acerca de posibles nuevas dianas terapéuticas, como las enzimas Arginasa y la Rac.
El primer trabajo que comentaremos, discute el papel del Honokiol, un constituyente del Magnolio, sobre el músculo liso prostático (MP19-08). Honokiol y Magnolol, dos lignanos constituyentes del magnolio, se usan en la medicina tradicional japonesa. El objetivo de este trabajo fue analizar los efectos de estos dos componentes en la contracción del tejido prostático humano y en la viabilidad de las células estromales. Para ello se realizó un análisis in vitro, en baño de órganos, con tejido prostático proveniente de especímenes de prostatectomía radical. Se determinó la contractilidad de las células mediante contracciones inducidas con fenilefrina y mediante estimulación eléctrica. La viabilidad se determinó mediante cultivos celulares de células estromales. Los autores concluyeron que Honokiol interfiere de forma simultánea tanto en el componente dinámico de la obstrucción del tracto urinario inferior al inhibir las contracciones del músculo liso prostático, como en el componente estático al promover la apoptosis de las células estromales. Serán necesarios ensayos aleatorizados controlados con placebo, para determinar el potencial de las aplicaciones clínicas de tratamientos basados en extracto de Honokiol.
El segundo trabajo, evalúa la eficacia del extracto de Seoritae para reducir el volumen y suprimir la proliferación de la próstata (MP19-13). El Seoritae es una variedad de judía de soja negra y el Extracto de Seoritae (ES) es una comida natural tradicional en Corea. En este trabajo se realizó un análisis para determinar si el ES tiene un efecto beneficioso en la reducción del peso prostático de un modelo de rata con HBP.
Las ratas Sprague-Dawley fueron divididas en cuatro grupos: control, HBP, y dos grupos HBP que fueron tratados con ES (HBP+ES1 y HBP+ES2). A todas las ratas con HBP (HBP/ HBP ES1 y HBP ES2) se les sometió a orquiectomía bilateral y luego se les indujo una hiperplasia de próstata mediante la administración de enantato de testosterona durante 5 semanas. Posteriormente las ratas pertenecientes a los grupos ES recibieron dosis orales diarias de ES durante 5 semanas. Respecto a los resultados, se evidenció un marcado incremento del peso prostático en el grupo HBP vs control, así como una reducción del mismo en los grupos HPB/ES. De igual manera, la actividad de la 5-alfa reductasa en suero y próstata presentó un incremento significativo en el grupo HBP respecto al grupo control y una reducción en los grupos tratados con HBP/ES. La concentración de caspasa-3 (un marcador de apoptosis) tuvo un aumento significativo en el grupo HBP respecto al grupo control, y mostró una reducción en los grupos tratados con ES.
Estos resultados sugieren que el ES es efectivo reduciendo el volumen y suprimiendo la proliferación de la próstata, por lo que podría tener un papel en el tratamiento de la HBP. Sin embargo la limitación más importante de este estudio es que se trata de un trabajo realizado en un modelo animal.
Con respecto a las nuevas dianas terapéuticas, este trabajo estudió a la enzima Arginasa, como posible modulador de la actividad del sistema de óxido nítrico (NO) (MP19-02). En la célula, la enzima Arginasa (Arg) contrarresta la producción de óxido nítrico (NO) mediante la degradación del aminoácido L-arginina, considerado el mayor sustrato de las óxido nítrico sintetasas (NOs). Actualmente, no se conoce nada sobre la distribución de la Arg en la próstata humana. Este trabajo, evaluó mediante un análisis inmunoquímico in vitro, la expresión de Arg en la zona de transición de la próstata. Los resultados concluyeron que Arg I (una de las 2 tipos de Arginasas estudiadas), se localiza junto con otras proteínas clave en la señalización del GMP cíclico en la zona de transición de la próstata humana. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la Arg puede modular de manera negativa la actividad del sistema de NO en la zona de transición y apoyan el papel de la vía de señalización NO-GMPc en la próstata.
Otro trabajo interesante acerca de posibles futuras dianas terapeúticas, fue el presentado por el Dr Thomas Kunit y cols (Munich. Alemania) (MP 19-09), donde estudiaron el papel del compuesto NSC23766 (un inhibidor Rac GTPasa monomérico) en la regulación del tono muscular del tejido prostático periuretral. Rac es un importante regulador del tono muscular liso fuera del tracto urinario inferior. Este análisis evalúa el efecto de NSC23766 en tejidos prostáticos periuretrales obtenidos de pacientes sometidos a prostatectomía radical (n=27). Respecto a los resultados, NSC23766 inhibió las contracciones inducidas por fenilefrina y por noradrelanina de las muestras de próstata humana. Un análisis Western blot reveló bandas con el tamaño esperado para Rac1 en tejido prostático observado en el estroma prostático y en las glándulas. Rac1 se localizó en las células de tejido muscular liso y de epitelio. Los resultados sugieren que la fisiopatología de los STUI podría verse afectada por la regulación de RAC del tono muscular liso en el tracto urinario inferior, constituyendo una potencial diana terapeútica.
Otro tópico que ha cobrado importancia en el campo de la HBP, constituye la asociación de esta patología con otras entidades, más concretamente con el síndrome metabólico, que se ha visto implicados en diversas patologías. En este sentido Russo y cols (PD 25-09) presentaron un trabajo donde se estudió la asociación entre hígado graso no alcohólico HGNA) y el riesgo de padecer STUI moderados/graves y el papel de la insulino-resistencia (IR) en la predicción de STUI de moderados a graves. Se realizó un estudio transversal que incluyó a 544 pacientes con STUI, evaluados mediante IPSS. El diagnóstico de Síndrome Metabólico, se definió de acuerdo a los criterios de la Federación Internacional de Diabetes. El diagnóstico de HGNA se realizó mediante ultrasonido hepático, llevado a cabo por un radiólogo (ciego) en base al índice de esteatosis hepática (HSI). Un valor mayor de 0,36 en el HSI fue considerado como diagnóstico de HGNA. En el análisis de los resultados, se encontró que la presencia de esteatosis hepática fue mayor en aquellos pacientes con STUI graves, comparado con pacientes con STUI moderados y leves (37,62% vs. 36,07% y 34,69% respectivamente, p< 0,01). En el análisis de regresión logística, un HSI por encima de 0,36 resultó ser un factor predictivo independiente para presentar STUI moderados y severos, después de ajustarlo a la presencia de Síndrome Metabólico (OR= 2,92, p<0,01). Finalmente concluyeron que aquellos sujetos con Síndrome Metabólico y HSI >0,36 en el ultrasonido, presentaban hasta 2 veces más riesgo de tener STUI moderados o severos, en comparación con los pacientes diagnosticados de Síndrome Metabólico. Los autores concluyen que este trabajo habla de nuevas asociaciones entre la esteatosis hepática, el síndrome metabólico t los STUI. Aquellos sujetos con hígado graso no alcohólico (indicador de Síndrome Metabólico) deberían considerarse como grupo de riesgo de sufrir STUI de moderados a graves.
También se han producido novedades con respecto al tratamiento de los STUI/HBP. En este sentido, destacaremos dos trabajos:
El primero de ellos estudia el papel de la terapia conductual como una opción de tratamiento significativo para la nocturia en hombres (PD 23-10). Para ello se realizó un análisis en 72 pacientes, comparando los cambios en la nocturia, el sueño, y la calidad de vida como resultado de una nueva terapia multicomponente conductual + ejercicio (M-BET), una terapia con comparador activo (α-bloqueante tamsulosina 0,4 mg), y una combinación de α-bloqueante con M-BET. Los autores concluyeron que la terapia conductual, solo o con α-bloqueantes, mostró consistentemente reducciones estadísticamente significativas en la nocturia y efectos favorables sobre la calidad de vida, sueño y otras molestias. Estos resultados sugieren que la terapia conductual puede proporcionar una opción de tratamiento significativa para la nocturia en hombres.
El segundo trabajo es un análisis de los resultados del tratamiento combinado a base de tadalafilo/finasterida, para el tratamiento de la disfunción eréctil y/o HBP-STUI (PD 23-04). Este análisis post-hoc, identificó la proporción de pacientes que alcanzaron un umbral mínimo de mejoría de la función eréctil y/o HBP-STUI cuando se co-administra tadalafilo 5 mg una vez al día y finasterida una vez al día (TAD / FIN). Los resultados mostraron que más del 50% de los pacientes tratados con TAD/FIN y placebo/FIN mostraron una mejoría clínicamente significativa en la STUI/HBP. La mayoría de los pacientes sexualmente activos con DE de base tratados con TAD/FIN mostraron una mejoría en la función eréctil. Es importante tener en cuenta que no sólo los pacientes con STUI/HBP y DE experimentaron una mejora significativa de la función eréctil, sino también aquellos sin DE. Los autores concluyen que se necesitan más estudios para evaluar con certeza los beneficios de esta combinación terapéutica.
Con respecto a la investigación llevada a cabo en el campo de la salud sexual, en primer lugar nos centraremos en el campo de la investigación clínica, donde comentaremos 3 trabajos interesantes, acerca de la búsqueda de futuras dianas terapeúticas:
En el primer trabajo (MP 47-13), se investiga el papel de la estimulación de los canales de potasio activados por calcio (KCa) como estrategia de tratamiento para la DE. Se ha observado con anterioridad que la estimulación de los KCa, mejora la capacidad vasodilatadora de los inhibidores de la PDE5. Este trabajo evalúa el impacto de la modulación de KCa en la regulación neurogénica del tono muscular liso cavernoso. Para ello se obtuvieron muestras de cuerpo cavernoso tanto de ratas como humano. Se realizó una cámara de órganos con las muestras de ambos tejidos y se midió la respuesta a la estimulación eléctrica, evidenciando contracciones reproducibles y dependientes de la frecuencia empleada en el cuerpo cavernoso de la rata. El bloqueo de los KCa de gran conductancia (BK), potenció de forma marcada las contracciones. Estos resultados fueron similares a los obtenidos con las muestras de cuerpo cavernoso humano.
Los resultados indican que BK participa en la regulación del control neurogénico del tono muscular liso cavernoso. La estimulación farmacológica de estos canales favorecería respuestas relajantes. Por tanto, la estimulación de BK podría ser una estrategia razonable para tratar la DE, sobretodo en situaciones que impliquen desequilibrios en la regulación del control neurogénico.
El segundo trabajo trata acerca del aumento de la Rho Kinasa 2 y el incremento de marcadores específicos en las células musculares lisas (MP 47 20). La investigación clínica ha demostrado que en la disfunción eréctil (DE) se produce una activación de la vía de la RhoA/Rho proteín kinasa (ROCK), (concretamente la activación de la isoforma ROCK2) en el cuerpo cavernoso (CC). En otras enfermedades vasculares, la activación de ROCK resulta en un cambio fenotípico de células musculares lisas (CMLs) contráctiles a CML sintéticas (por ejemplo, miofibroblastos).
Este análisis evaluó si esos cambios fenotípicos estaban ocurriendo en CML del CC de pacientes con DE grave. Para ello se analizaron 14 muestras de cuerpo cavernoso humano, de pacientes con DE, sometidos a implantación de prótesis de pene y se compararon con 5 muestras de tejido cavernoso de hombres sanos, obtenido mediante biopsia con aguja gruesa. En ambos tejidos, se comparó la expresión del RNAm que codifica para ROCK 1, ROCK2, MYH11 (kinasa de cadena pesada de las CML) y aSMA (alfa-CML actina), éstas últimas, presentes en las células musculares contráctiles (sanas). Los hallazgos proporcionan evidencia de cambios fenotípicos en los CC de las CMLs de pacientes con DE, sugiriendo que la inhibición crónica de ROCK2, que podría interferir en estos cambios, podría ser una futura diana terapéutica para la prevención de la DE. Los inhibidores de ROCK para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares están actualmente en desarrollo.
El tercer trabajo comenta los resultados preliminares de la utilización de las células madre derivadas de tejido adiposo humano en el tratamiento de la Enfermedad de Peyronie (EP). (PD 21-01). El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos de una inyección local de células madre derivadas de tejido adiposo humano (hADSCs) en un modelo de rata con EP en fase crónica. Los resultados revelaron que en un modelo de rata con EP crónica, las inyecciones de ADSC en la túnica albugínea revirtieron parcialmente la fibrosis y restauraron el ratio de colágeno III/I a los valores normales. El éxito de este estudio pionero puede indicar un nuevo enfoque para el futuro de la investigación clínica, sin embargo, en este estudio no se reportan datos acerca de la mejoría de la incurvación peneana, que es el motivo de consulta de los pacientes.
También destaca el avance respecto a los nuevos regímenes terapéuticos empleados tanto en la DE, como en la eyaculación prematura (EP). En este sentido, comentaremos los trabajos más destacados:
El primer trabajo investiga el manejo de Disfunción Eréctil inducida por la diabetes con una combinación de IPDE5 y un estricto control de la glicemia (MP 47-11). Recientes investigaciones han indicado que la DE inducida por la diabetes (DM) puede ser controlada de forma efectiva mediante un estricto control de la glicemia, así como con el tratamiento crónico con IPDE5. Para ello, se realizó un trabajo experimental en modelo de rata (sanas, DM, DM tratada con insulina, DM tratada con IPDE5 y DM tratada con insulina e IPDE5). El análisis de los resultados concluyó que las ratas diabéticas mostraron menores parámetros de erección en comparación con las ratas sanas y que la administración crónica de IPDE5 y el control de la glicemia con insulina muestran un efecto de restauración de la función eréctil, produciendo un mayor efecto respecto al tratamiento sólo con insulina o sólo con IPDE5. Múltiples mecanismos (apoptosis, rehabilitación endotelial, Rho kinasa), pueden ser responsables de los efectos adicionales. La evidencia postula que una mejoría del control glicémico en pacientes diabéticos con DE puede ser beneficioso. Los resultados deben ser confirmados por los datos clínicos.
El segundo trabajo, cuestiona el papel del Sildenafilo en la rehabilitación post prostatectomía radical (PR) (MP 48-12). El sildenafilo se consideraba un tratamiento eficaz en la DE post PR. Este estudio evaluó los patrones de recuperación de la función eréctil después de PR, y las respuestas en 94 pacientes sometidos a PR con preservación neurovascular, tratados con sildenafilo 50 mg o placebo, desde el primer día postoperatorio y con seguimiento postoperatorio de 13 meses. Se midieron el índice internacional de función eréctil (IIEF), la tumescencia y la rigidez peneana noctura, así como la valoración subjetiva del paciente acerca de la función eréctil. Los resultados muestran que el uso nocturno de citrato de sildenafilo no proporciona un beneficio terapéutico en la recuperación de la función eréctil tras PR. Independientemente del tratamiento, ambas mediciones subjetivas y objetivas de la función eréctil mejoran con el tiempo.
El tercer trabajo investiga el impacto del tratamiento con Silodosina 8 mg sobre la función sexual, en pacientes con HBP-STUI tratados con este fármaco (MP 40 15). Este trabajo realiza un análisis de la función sexual en 137 pacientes con diagnóstico de STUI/HBP, tratados con Silodosina. La función sexual se determinó mediante la función orgásmica del IIEF (preguntas 9 y 10). Con respecto a los resultados, aproximadamente el 70% de los pacientes con STUI/HBP tratados con silodosina reportaron aneyaculación o hipospermia, y aproximadamente el 17% de los hombres experimentó alteración de la función orgásmica. La aneyaculación resultó ser la causa de la interrupción con silodosina en el 6% de los pacientes. Estos hallazgos robustos reiteran pasadas evidencias del efecto deletéreo de la silodosina en los mecanismos que conducen a la insuficiencia de la eyaculación y disminución del volumen eyaculatorio.
Por último, comentaremos el trabajo presentado por Simsek y cols, donde se realiza un análisis comparativo entre Dapoxetina y Paroxetina, en el tratamiento de la eyaculación prematura (EP) (MP 48-18). Este análisis prospectivo comparó la seguridad y eficacia de paroxetina 20 mg diarios frente a dapoxetina (30 y 60 mg) en 150 pacientes con diagnóstico de EP. Los resultados revelaron que aunque la dosis de 30 mg de dapoxetina no superó los resultados obtenidos con paroxetina, el tratamiento con 60 mg de dapoxetina de 1-3 horas antes de la relación sexual produce un mayor aumento del tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (iELT) en comparación con la paroxetina. Los autores concluyen que el tratamiento con 30 mg de dapoxetina a demanda no es superior al tratamiento con paroxetina diaria y sugiere que la dosis de inicio de tratamiento con dapoxetina en casos de EP grave debe ser de 60 mg.
Juan I. Martínez-Salamanca
Servicio de Urología
Hospital Universitario Puerta de Hierro
Majadahonda, Madrid